Farmakologická skupina - Antidepresiva

Léky podskupiny jsou vyloučeny. Umožnit

Popis

Léky, které specificky zmírňují depresi, se objevily na konci 50. let. V roce 1957 byl objeven iproniazid, který se stal předkem skupiny antidepresiv - inhibitorů MAO a imipraminu, na jejichž základě byly získány tricyklická antidepresiva.

Podle moderních konceptů dochází v depresivních podmínkách k poklesu serotonergního a noradrenergního přenosu synaptiky. Hromadění serotoninu a noradrenalinu v mozku je proto považováno za důležitý článek v mechanismu působení antidepresiv. Inhibitory MAO blokují monoamin oxidázu, enzym, který způsobuje oxidační deaminaci a inaktivaci monoaminů. V současné době jsou známy dvě formy MAO - typ A a typ B, lišící se substráty vystavenými jejich působení. MAO typu A je zodpovědný za deaminaci norepinefrinu, adrenalinu, dopaminu, serotoninu, tyraminu a MAO typu B je zodpovědný za deaminaci fenylethylaminu a některých dalších aminů. Existuje konkurenční a nekompetitivní inhibice, reverzibilní a nevratná inhibice. Lze pozorovat substrátovou specificitu: převažující účinek na deaminaci různých monoaminů. To vše významně ovlivňuje farmakologické a terapeutické vlastnosti různých inhibitorů MAO. Takže iproniazid, nialamid, fenelzin, tranylcypromin nevratně blokují MAO typu A a pirindol, tetrindol, metralindol, eprobemid, moclobemid atd. Na něj mají selektivní a reverzibilní účinek..

Tricyklická antidepresiva jsou pojmenována pro svou charakteristickou tricyklickou strukturu. Mechanismus jejich působení je spojen s inhibicí zpětného vychytávání neurotransmiterových monoaminů presynaptickými nervovými zakončeními, což má za následek akumulaci mediátorů v synaptickém rozštěpu a aktivaci synaptického přenosu. Tricyklická antidepresiva zpravidla současně snižují záchvaty různých neurotransmiterových aminů (norepinefrin, serotonin, dopamin). Nedávno byla vytvořena antidepresiva, která blokují převážně (selektivně) zpětné vychytávání serotoninu (fluoxetin, sertralin, paroxetin, citalopram, escitalopram atd.).

Existují také tzv. „Atypická“ antidepresiva, která se liší od „typických“ jak strukturou, tak mechanismem účinku. Objevily se přípravy bi- a čtyř-cyklické struktury, ve kterých nebyl zjištěn žádný výrazný účinek na zabavení neurotransmiterů ani na aktivitu MAO (mianserin atd.).

Společnou vlastností všech antidepresiv je jejich thymoleptický účinek, tj. Pozitivní účinek na afektivní sféru pacienta, doprovázený zlepšením nálady a celkového duševního stavu. Různá antidepresiva se však liší v součtu svých farmakologických vlastností. U imipraminu a některých dalších antidepresiv je tedy thymoleptický účinek kombinován se stimulačním účinkem a u amitriptylinu, pipofezinu, fluacizinu, klomipraminu, trimipraminu, doxepinu je sedativnější složka výraznější. Maprotilin kombinuje antidepresivní účinek s anxiolytickými a sedativními účinky. Inhibitory MAO (nialamid, eprobemid) mají stimulační vlastnosti. Pirlindol, odstraňující příznaky deprese, vykazuje nootropní aktivitu, zlepšuje "kognitivní" ("kognitivní") funkce centrálního nervového systému.

Antidepresiva našla uplatnění nejen v psychiatrické praxi, ale také při léčbě řady neurovegetativních a somatických onemocnění, při syndromech chronické bolesti atd..

Terapeutický účinek antidepresiv pro perorální i parenterální podávání se vyvíjí postupně a obvykle se projevuje za 3 až 10 nebo více dnů po zahájení léčby. To je způsobeno skutečností, že vývoj antidepresivního účinku je spojen s akumulací neurotransmiterů v oblasti nervových zakončení a s pomalu se objevujícími adaptivními změnami v oběhu neurotransmiterů a v citlivosti mozkových receptorů na ně..

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu. Léky, seznam bez lékařského předpisu

Mezi moderní drogy, které se používají v boji proti duševním poruchám a depresi, by měla být zvláštní pozornost věnována selektivním inhibitorům zpětného vychytávání serotoninu. Jedná se o specifickou kategorii léků, která má za následek vysokou nervovou stimulaci a zvýšené hladiny stimulačního hormonu v synapse..

Co je IZS?

Tato kategorie léčivých přípravků byla vyvinuta v polovině minulého století. Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) se liší od tricyklických antidepresiv - psychotropních léků se speciální strukturou 3 cyklů.

Léčivé vlastnosti přípravků SSRI jsou založeny na principu blokování zpětného vychytávání neuronů a monoaminových mediátorů. Presynaptické nervové receptory inhibují synaptický přenos impulsů a inhibitory brání plnému vychytávání norepinefrinu, serotoninu a dopaminu.

V psychiatrické terapii se dnes drogy používají hlavně, jejichž účinek je zaměřen na blokování zpětného vychytávání serotoninu..

Pokud z nějakého důvodu není možné použití tricyklických inhibitorů, je pacientovi předepsána „atypická“ antidepresiva se zvláštním vzorcem a mechanismem účinku. Na rozdíl od předchozích léků mají 2 a 4 cykly.

Taková antidepresiva neovlivňují aktivitu mianserinů a neurotransmiterů, ale zároveň mají tymoleptické účinky charakteristické pro psychotropní drogy, zlepšují afektivní stav pacientů, pomáhají zvyšovat náladu a stabilizovat psycho-emoční pozadí..

Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu jsou léčiva, která vyvolávají několik farmakologických účinků najednou. Paroxetin a podobné psychotropní látky tedy nejen podporují centrální serotonergní aktivitu, ale také stimulují určité části mozku, eliminují pocity deprese, zbytečnosti, melancholie, beznaděje a sebevražedné myšlenky.

Fluoxetin, doxepin a pipofezin působí více jako sedativa, maprotilin - jako anxiolytikum a pirlindol pomáhá zlepšovat nootropické funkce, kognitivní vnímání reality.

Je třeba poznamenat, že žádné SSRI nevyvolávají okamžitě terapeutický účinek. Účinné látky se v těle hromadí během několika dnů po použití. První změny stavu jsou obvykle pozorovány u pacientů v 5-10. Den přijetí, bez ohledu na způsob podání antidepresiv (orální nebo parenterální).

Psychotropního účinku je dosaženo zvýšením koncentrace neurotransmiterů v nervových zakončeních a adaptivními změnami v citlivosti mozkových receptorů..

Oblast působnosti

Inhibitory serotoninu se dnes v medicíně hojně používají. Kromě psychoterapeutické léčby jsou antidepresiva předepisována pacientům trpícím neurovegetativními a somatickými poruchami, syndromy těžké bolesti u chronických onemocnění.

SSRI jsou stále častěji součástí terapeutických programů ke zvýšení libida, odstranění erektilní dysfunkce a problému předčasné ejakulace u mužů.

Mechanismus účinku a farmakologické vlastnosti

Je možné pochopit princip účinku psychotropních látek z kategorie selektivních inhibitorů založených na základních fyziologických procesech v centrální nervové soustavě.

V oblastech impulsního přenosu mezi neurotransmitery se vytvoří malá deprese, ve které se hromadí serotonin. V průběhu různých lékařských studií bylo možné zjistit, že v období deprese a depresivních stavů úzkosti u pacientů se serotonergní a noradrenergní reakce snižují..

Mechanismus účinku selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu

V mechanismu působení psychotropních léků je jejich schopnost akumulovat hormony a bránit koncentraci monoaminoxidázy, oxidačního enzymu, velmi důležitá. K dnešnímu dni je známo, že existují dvě formy této látky, které se od sebe liší přítomností substrátů.

První typ monoamin oxidázy neutralizuje působení hormonů a neurotransmiterů hlavní skupiny - serotonin, dopamin, adrenalin a další látky produkované nadledvinami a endokrinními žlázami. Druhý typ je zodpovědný za deaminaci fenylethylaminu.

Léky kategorie SSRI navíc podporují konkurenční a nekompetitivní inhibici s reverzibilním a nevratným účinkem..

Poté, co neurotransmiter byl schopen vyslat impuls, je jeho úkol považován za dokončený. Obvykle je likvidace zbytečná. Pokud se však mediátor nevyloučí, jsou nové informace z příchozích signálů blokovány. Použitý hormon narušuje další plné fungování receptorů.

K nápravě této situace je nutné odstranit zbytečné molekuly mediátoru pomocí jedné z následujících metod:

  • difúzní disperze částic;
  • enzymatické štěpení;
  • zpětné vychytávání serotoninu.

Všechny tyto biochemické reakce jsou složité a vícestupňové, ale je to metoda, kterou lze zpětně vychytávat serotoniny. Díky lékům SSRI jsou nadbytečné molekuly potlačeny a účinek neurotransmiterů je prodloužen.

Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (psychotropní léky) se nazývají selektivní, protože působí selektivně.

Lék stimuluje aktivitu receptorů výhradně pro serotonin, který v důsledku působení léku opouští svoji buňku a vysílá signály dalším molekulám, které jsou v „spícím“ režimu. Jakmile začnou reagovat na přicházející impulsy, pacientova nálada se zlepšuje, deprese ustupuje.

Pro poločas chemických látek podílejících se na zpětném vychytávání serotoninu a jejich eliminaci z těla je zapotřebí nejméně 24 hodin. Aktivní složky se vylučují močí.

Jsou-li předepsány SSRI?

Kromě depresivních stavů jsou léky na inhibici neurotransmiterů předepisovány pacientům s jinými problémy psychoemotivního původu..

SSRI jsou předepsány pro kurzové použití v případě poruch, jako jsou:

  • sociální fóbie;
  • neurotická úzkost;
  • častější záchvaty paniky;
  • obsedantně kompulzivní porucha;
  • anorexie;
  • posttraumatický stres.

V psychiatrické praxi se u obézních pacientů doporučují antidepresiva ke snížení chuti k jídlu. Indikace pro užívání inhibitorů serotoninu jsou období premenstruačního syndromu, hraniční psychoemotivní poruchy, závislost na alkoholu a tabáku.

Dnes mají psychoterapeuti sklon k odlišným názorům na vhodnost užívání těchto léků. Někteří odborníci jsou přesvědčeni, že selektivní inhibitory vykazují skutečnou účinnost pouze u mírných forem duševních poruch, dlouhodobé povrchové deprese, zatímco jiní nepochybují o jejich účinnosti pro závažnost depresivního stavu..

Interakce s jinými léky

Při současném použití selektivních inhibitorů s léky jiných farmakologických skupin existuje vysoká pravděpodobnost komplikací. Jedním z nich je serotoninový syndrom, který je život ohrožujícím stavem.

Například kombinace tricyklických antidepresiv a selektivních inhibitorů nové generace je možná pouze tehdy, pokud je jejich dávka minimalizována. Jinak bude mít takový léčivý „koktejl“ obecný toxický účinek.

Kombinace inhibitorů serotoninu se lithnými solemi je také nebezpečná, v důsledku čehož se zvyšuje intenzita zpětného vychytávání neurotransmiteru, ale negativní důsledky vlivu těžkého kovu jsou výraznější..

Pokud užíváte selektivní inhibitory současně s antipsychotiky, hladina antipsychotik v krvi zvýší a zvýší stupeň poruch svalového tonusu a pohybové aktivity.

Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu je zakázáno užívat v kombinaci s protidestičkovými látkami a antikoagulanty - kombinace léků zvyšuje riziko krvácení v gastrointestinálním traktu.

Kombinace antidepresiv s nesteroidními protizánětlivými léčivy a sedativy, včetně léčiv rostlinného původu, je považována za nepříznivou. Je zakázáno brát selektivní inhibitory s ethanolem nebo barbituráty..

Omezení a kontraindikace

Je nemožné použít selektivní inhibitory společně s léčivy výše uvedených farmakologických skupin..

Kromě toho jsou následujícími podmínkami kontraindikace při používání antidepresiv, které způsobují zpětné vychytávání serotoninu:

  • predispozice k epilepsii;
  • selhání jater;
  • chronické onemocnění ledvin;
  • patologie kardiovaskulárního systému ve stadiu dekompenzace;
  • utrpěl mrtvici, infarkt myokardu;
  • novotvary v mozku.

Používání jakýchkoli psychotropních léků při aktivním glaukomu je zakázáno. Pacienti s diabetes mellitus rovněž nejsou předepisováni selektivní antidepresiva.

Omezením užívání léků v této skupině je žaludeční vřed a 12 vředů dvanáctníku. V případě alergické reakce na lék je nutné jeho okamžité zrušení. Také antidepresiva jsou kontraindikována u těhotných a kojících žen..

Výhody léků

Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu - léky, které jsou odpovědné za plné fungování a interakci neuronů v centrálním nervovém systému.

Díky lékům tohoto typu stabilizují pacienti mnoho psycho-emocionálních a kognitivních ukazatelů:

  • nálada se stabilizuje,
  • zlepšuje paměť;
  • celková pohoda se zvyšuje;
  • chuť k jídlu je normalizována;
  • libido se vrací.

Ze serotoninu se vyrábí melatonin, hormon zodpovědný za zdravý a zdravý spánek. Při nedostatku melatoninu může pacient trpět nespavostí. Antidepresiva SSRI se tedy přímo podílejí na udržování správného spánku a bdění..

Důležitou hodnotou selektivních inhibitorů je termoregulace, zvýšení funkčnosti štítné žlázy a produkce hormonu hypofýzy stimulujícího štítnou žlázu. Nepřímo antidepresiva stimulují sekreci inzulínu a tryptofanu.

Stejný účinek je pozorován po konzumaci sladkostí: nálada se zlepšuje v důsledku zvýšení hladiny cukru v krvi a v důsledku toho zvýšení hladiny inzulínu, což znamená zvýšení hladiny tryptofanu a serotoninu..

S nedostatkem serotoninu se objevují typické příznaky deprese, úzkost, podrážděnost. Biorytmy jdou na scestí, aktivita centrálního nervového systému je potlačena, objevují se bolesti hlavy. Antidepresiva pomáhají zmírňovat různé syndromy psychoemotivních poruch.

Vedlejší účinky, nevýhody

Při dlouhodobém používání selektivních inhibitorů se u pacienta může vyvinout drogová závislost. Současně je abstinenční syndrom typický nejen pro SSRI, ale také pro antidepresiva ze skupiny inhibitorů monoamin oxidázy. V důsledku náhlého jednostupňového odmítnutí dalšího užívání léků je možný výskyt specifických symptomů..

Syndrom vyřazování selektivních inhibitorů může trvat několik týdnů. Délka stažení závisí na poločasu léčiva: čím kratší je, tím obtížnější je pro pacienta.

U antidepresivního abstinenčního syndromu obvykle dochází k následujícím projevům:

  • svalová slabost;
  • bolest hlavy a závratě;
  • nevolnost a zvracení;
  • průjem;
  • parestézie;
  • třes celého těla;
  • nepřiměřený pocit úzkosti;
  • podrážděnost;
  • změny nálady;
  • arytmie.

Ve skutečnosti, když jsou léčiva stažena z řady selektivních inhibitorů, není vyloučena možnost dočasného návratu stejných symptomů, které způsobily příjem těchto léků. Aby se předešlo abstinenčnímu syndromu, je třeba přestat užívat drogy postupně a snižovat dávku během 2-3 týdnů.

Serotoninový syndrom

Tento stav je považován za potenciálně nebezpečnou vedlejší reakci. Serotoninový syndrom se vyskytuje, když se kombinuje se serotonergními antidepresivy, mezi které patří inhibitory monoaminooxidázy.

U serotoninového syndromu jsou možné poruchy z následujících systémů:

Z centrálního nervového systémuZ autonomního nervového systémuZ neuromuskulárního a muskuloskeletálního systému
Podrážděnost a agrese, motorický neklid na pozadí silné emoční vzrušení, hypomanie, poruchy spánku, halucinace, zmatenost.Dyspeptické poruchy, bolesti břicha, horečka, zvýšené pocení, bolesti hlavy, tachykardie, apnoe, snížený krevní tlak.Křečové záchvaty, závažnost reflexů, narušená koordinace pohybů, změna chodu, parestézie, svalová ztuhlost, třes.

Na pozadí serotoninového syndromu se myopatie často vyvíjí, doprovázená destrukcí svalových vláken, vzhledem myoglobinu v moči - látkou, která se tvoří v procesu rozkladu bílkovin..

Důsledkem tohoto vedlejšího účinku může být také jaterní dysfunkce, zvýšení koncentrace draslíku v krvi, acidóza, pneumonie a cerebrovaskulární příhoda. Aby se předešlo výskytu serotoninového syndromu, je důležité nekombinovat léky ze selektivních inhibitorů vychytávání serotoninu patřících do různých podskupin a léčit se v intervalu nejméně 2 týdnů..

Pokud se objeví příznaky, které naznačují vývoj této komplikace, je léčba dokončena. Pokud klinické příznaky serotoninového syndromu nezmizí samy, je pacientovi podána symptomatická a detoxikační terapie.

Seznam léků bez předpisu

Při závažných depresivních poruchách a jiných patologických stavech lékaři předepisují silná léčiva ze skupiny SSRI. Tyto psychotropní léky lze zakoupit pouze v lékárnách na předpis..

Přestože jsou pacienty snáze snášeny než tricyklická antidepresiva, jsou pod dohledem odborníků. Na základě toho stojí za zmínku několik léků, které jsou považovány za nejbezpečnější a nejoblíbenější..

Selektivní inhibitory se stimulačním účinkem jemně ovlivňují psychiku pacientů a spouštějí metabolické procesy. Tato antidepresiva spouštějí produkci adrenalinu a norepinefrinu, zmírňují apatii a dodávají energii..

Prozac

To je jeden ze stimulačních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, který je předepisován pacientům s různými typy deprese, mentálním vyčerpáním. Lék má silný účinek na centrální nervový systém, pomáhá stabilizovat emoční stav, stabilní náladu a eliminovat psychomotorickou retardaci..

Ve složení Prozac je hlavní účinnou látkou látka fluoxetin. Cena 1 balení tohoto antidepresiva se 14 kapslemi je asi 550 rublů. V současné době lékárny prodávají různá generika této drogy nebo její analogy (Fluoxetine, Fluval, Profluzak).

Na začátku léčby je optimální dávka 20 mg fluoxetinu denně. Po 15-20 dnech léčby může být na doporučení lékaře denní dávka léčiva zvýšena na 80 mg. Podle recenzí je Prozac předepisován pacientům s mentální bulimií. Droga často způsobuje vedlejší účinky.

Paxil

Anti-úzkostný účinek je dosažen zpětným vychytáváním serotoninu paroxetinem. Léky s touto účinnou látkou se používají k léčbě deprese u pacientů různých věkových kategorií. Analogy Paxilu, které mají podobné psychotropní vlastnosti, jsou Adepress, Plizil, Reksetin.

Lék je k dispozici ve formě tablet. Cena Paxil je nejméně 700 rublů. pro 10 tablet. Lék se doporučuje vypít 1krát denně během snídaně. Tableta obsahující paroxetin 20 mg by se neměla žvýkat nebo rozdrtit před polykáním. Paxil se používá 6-8 týdnů. Na základě rozhodnutí lékaře lze léčbu prodloužit.

Fluvoxamin

Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu jsou léky, které pomáhají pacientovi vrátit se do plného života účinkem jeho účinných látek na oblasti mozku s nevyváženými chemickými reakcemi.

Jednou takovou složkou je fluvoxamin. Látka se nachází v přípravku pod obchodním názvem Fevarin. Cena léku je v rozmezí 750-900 rublů. pro 15 tablet.

Obecný léčebný režim

Selektivní inhibitory jsou ve většině případů snadno snášeny pacienty, nezpůsobují kardiotoxické změny, glaukomové relapsy. Na rozdíl od trankvilizérů, které vyvolávají těžkou sedaci a hypotenzi, lze SSRI použít v ambulantní podobě..

Ve většině případů se doporučuje užívat drogy ze skupiny SSRI po dobu nejméně 10-12 týdnů. Frekvence přijímání je 2-3krát denně. Pozitivní dynamika léčby se objevuje 1-1,5 měsíce po zahájení léčby. Dávkování pro pacienta určuje lékař s přihlédnutím k individuálním charakteristikám, závažnosti onemocnění, závažnosti příznaků, přítomnosti dalších patologií.

Většina selektivních inhibitorů vede ke vzniku nežádoucích účinků v důsledku skutečnosti, že nervové receptory jsou přítomny téměř ve všech vnitřních orgánech.

Na pozadí dlouhodobého používání SSRI se u pacientů vyskytuje nevolnost, bolest břicha, poruchy stolice a sexuální poruchy. Přítomnost vedlejších účinků nevyžaduje další korekci léku. Po průběhu léčby se negativní symptomy obvykle vymizí samy o sobě..

Antidepresiva 3. generace, která jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, stejně jako jakákoli jiná léčiva, mají určité nevýhody a výhody. Farmakologický účinek těchto léků se často projevuje úspěšnou korekcí depresivního pozadí, rozhodnutí o jejich jmenování by však měl učinit lékař..

Antidepresivní videa

Co je důležité vědět o antidepresivech SSRI:

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu

V současné době se pro léčbu deprese, zejména v ambulantní praxi, používají relativně nová antidepresiva - selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), které mají vzhledem ke svému selektivnímu účinku na metabolismus serotoninu (selektivní inhibice vychytávání) výrazně méně vedlejších účinků než tricyklická antidepresiva.

SSRI jsou reprezentovány takovými léky, jako jsou: fluoxetin (Prozac), fluvoxamin (Fevarin), Sertralin (Zoloft, Stimuloton, Asentra), Paroxetin (Paxil, Rexetin), Cipramil (Citalopram, Cipralex).

Na rozdíl od TCA je rysem účinku serotonergních antidepresiv jejich selektivní účinek na serotonergní systém, původně identifikovaný v laboratorních studiích (Wong D., a kol., 1974; Fuller R., a kol., 1977). Účinnost depresivní terapie SSRI je alespoň 65% (Mulrow D., et al., 2000)

V důsledku afinity těchto léčiv a jejich aktivních metabolitů k serotoninovým receptorům dochází k blokádě zpětného vychytávání serotoninu na úrovni presynaptických zakončení, čímž se zvyšuje koncentrace mediátoru v synaptické štěrbině, což zase vede ke snížení syntézy a oběhu serotoninu (Stark R., et al., 1985).

Selektivní, ale nespecifický účinek pro určitý podtyp receptorů (Stahl S., 1993) ne vždy zvyšuje účinnost léčby, zejména pokud jde o léčbu pacientů trpících těžkou depresí (Anderson I., Tomenson B., 1994; Burce M., Prescorn S., 1995).

SSRI mají zcela odlišné chemické struktury a liší se od sebe farmakokinetickými parametry, dávkami a profily vedlejších účinků. Selektivita inhibice zpětného vychytávání snižuje počet vedlejších účinků, zlepšuje toleranci a snižuje míru odmítnutí užívat léky ve srovnání s TCA (Anderson I., Tomenson T., 1994)..

Tabulka Srovnávací charakteristiky SSRI podle intenzity antidepresivního účinku

Droga

Intenzita účinku

Paroxetin (Rexetin, Paxil)

Sertralin (stimuloton, zoloft)

Tsipramil (cipralex, citalopram, celex)

Fluoxetin (Prozac, Fluxal)

Poznámka: +++ - významná intenzita, ++ - střední intenzita, + - mírný efekt.

Je nutné zdůraznit relativní bezpečnost SSRI (méně a závažnost vedlejších účinků) a větší komfort léčby (možnost léčby ambulantně).

SSRI jsou také charakterizovány nízkou toxicitou (riziko úmrtí v případě otravy nebo předávkování je prakticky nulové), stejně jako možnost užívání léků této skupiny u pacientů s kontraindikací k použití TCA (poruchy srdečního rytmu, potíže s močením kvůli hypertrofii prostaty, glaukom s uzavřeným úhlem) ( Mashkovsky M.D., 1997).

Je třeba poznamenat, že v literatuře se vyskytly případy centrálních a periferních vedlejších účinků během léčby SSRI (Baldessarini R., 1989).

Tyto léky jsou dražší antidepresiva než jiné léky používané k léčbě deprese..

Většina selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) je prodloužena a používá se ve fixních dávkách. Farmakokinetika různých zástupců skupiny SSRI má své vlastní charakteristiky v závislosti na věku pacientů a somatické zátěži. Takže poločas fluvoxaminu se mírně zvyšuje u starších pacientů a pacientů s patologií jater (Raghoebar M., Roseboom H., 1988). Trvání poločasu sertralinu je také ovlivněno věkem (Warrington S. 1988) a funkční schopnosti jater se do značné míry promítají do účinku fluoxetinu (Bergstrom M., Lemberg L, et al., 1988)..

Klinické studie SSRI ukázaly, že jsou stejně jako TCA účinné ve většině depresivních stavů, včetně úzkosti, poruch spánku, psychomotorického nepokoje a letargie. (Levine S. a kol., 1987, Dunlop S. a kol., 1990, Claghorn J., 1992, Kyjev A., 1992).

Tabulka Srovnávací hodnocení dalšího terapeutického účinku SSRI

Droga

Terapeutický účinek

Fluoxetin (Prozac, Fluxal)

Sertralin (stimuloton, zoloft)

Anxiolytická, antifobní, vegetativně stabilizující

Tsipramil (cipralex, citalopram)

Paroxetin (Paxil, Rexetin)

Indikace pro použití SSRI jsou závažná a středně těžká deprese (jednoduchý typ) s mírnou úzkostí a úzkostí (Pujynski S., et al., 1994; Pujynski S, 1996). Kromě toho lze SSRI použít k léčbě poruch osobnosti, které zahrnují hněv a impulzivitu..

Lékařská literatura zdůrazňuje citlivost vitálních poruch na působení těchto antidepresiv (Laakmann G. et al. 1988).

Řada studií popsala, že pacienti, u nichž dominovala melancholie ve struktuře syndromu, vykazovali při použití SSRI dobrou terapeutickou odpověď (Reimherr F. a kol., 1990, Tignol G. a kol., 1992; Mosolov S.N., Kalinin V)..V., 1994).

Vzhledem k dobré snášenlivosti těchto léků se doporučují pro použití ve stáří..

Současně většina vědců zaznamenává poměrně vysokou anxiolytickou aktivitu SSRI (Amin M. a kol., 1989; Kyjev A., 1992, Bovin R.Ya, a kol. 1995, Ivanov M.V a kol. 1995). V počátečních stádiích objevování SSRI v domácí literatuře byly náznaky nízké účinnosti a někdy dokonce zvýšená úzkost, když byly SSRI použity u pacientů s úzkostnou depresí (Kalinin V.V., Kostyukova E.G., 1994, Lopukhov I.G. et al., 1994, Mosolov S.N., et al., 1994).

V posledních letech byly provedeny studie, které poskytují srovnávací hodnocení SSRI s TCA. Většina autorů uvádí, že aktivita nových sloučenin je srovnatelná s tradičními léčivy (Guelri J... a kol., 1983; Shaw D., a kol., 1986; Hale A. a kol., 1991, Fontaine R. a kol., 1991 ). Při porovnání SSRI s TCA, tradičně používanými při léčbě stavů se sníženou úzkostí, se zpravidla ukazuje, že rozdíly v účinnosti studovaných léčiv ve schopnosti zastavit úzkost nejsou statisticky významné (Feighner J., 1985, Laws D. et al., 1990, Avrutsky G.Ya, Mosolov S.N., 1991, Doogan D., Gailard V., 1992).

Podle mnoha autorů jsou SSRI účinné v řadě případů, kdy bylo použití TCA neúčinné (Weilburg JB a kol., 1989, Beasley CM a kol. 1990; Ivanov MV a kol., 1991; Bovin R. Ya.). a kol., 1992; Serebryakova T.V., 1994; Bovin R.Ya, a kol. 1995). Podle Beasleyho C., Sayler M. (1990) jsou pacienti, kteří jsou rezistentní na tricyklické protilátky, náchylní k novým lékům..

Je nutné zdůraznit větší bezpečnost SSRI ve srovnání s TCA (méně a méně závažné vedlejší účinky), větší pohodlí léčby (možnost léčby ambulantně) (Boyer W. Feighner J., 1996).

Při užívání TCA je 30% pacientů nuceno odmítnout léčbu kvůli závažnosti vedlejších účinků, zatímco v případě předepisování nových léků musí pouze 15% pacientů přerušit příjem léků (Cooper G., 1988).

S. Montgomery, S. Kasper (1995) ukázal, že četnost přerušení léčby z důvodu vedlejších účinků byla u 14% pacientů léčených SSRI a 19% - TCA. Výhoda antidepresiv druhé generace je zvláště důležitá během dlouhodobé terapie (Medavar T. et al., 1987)..

R. Ya. Bovin (1989) poukazuje na rostoucí riziko sebevraždy v časných stádiích terapie TCA. Zatímco ve většině studií o SSRI autoři upozorňují na vysoké cílení těchto léků proti sebevraždě (Fava M. a kol., 1991; Cohn D. a kol., 1990; Sacchetti E. a kol., 1991).

Kromě léčby deprese se stále častěji používají antidepresiva (fluoxetin, sertralin), aby se zabránilo jejímu relapsu..

Cohn G.N. et al., (1990), s ohledem na dobrou toleranci SA, doporučujeme jejich použití v gerontopsychiatrii.

Pokud jde o rychlost nástupu účinku při použití SSRI, neexistuje shoda. Podle zahraničních autorů je klinický účinek SSRI detekován později než TCA (Roose S, et al. 1994). Současně domácí vědci naznačují, že SSRI mají ve srovnání s jinými antidepresivy tendenci k rychlejšímu nástupu terapeutického účinku (Avrutskiy G.Ya, Mosolov S.N., 1991)..

Ve skupině SSRI se různá léčiva liší svou silou působení na receptory a úrovní selektivity. Selektivita a síla účinku se navíc neshodují. Bylo zjištěno, že paroxetin je účinnějším inhibitorem návratu serotoninu, zatímco citalopram je selektivnější. Rozdíly v selektivitě a síle účinku na receptory určují nejen charakteristiky terapeutického účinku konkrétního léčiva, ale také přítomnost vedlejších účinků (Thopas D., et al., 1987; Hyttel G., 1993).

Když jsou všechny ostatní věci stejné, relaps deprese je častější po léčbě fluoxetinem než u paroxetinu a po léčbě citalopramem než u sertralinu; s téměř stejným počtem relapsů během léčby sertralinem a paroxetinem.

Vzhledem k tomu, že fluvoxamin a paroxetin mají znatelný sedativní a anti-úzkostný účinek, jsou ve svém spektru aktivity blízké lékům, jako je amitriptylin nebo doxepin. Většina ostatních léků, zejména fluoxetinu, se více podobá imipraminovému profilu, protože mají dezinhibiční účinek a mohou zvyšovat projevy úzkosti a úzkosti (Caley Ch., 1993; Pujynski S., a kol., 1994; Montgomery S., Johnson F., 1995). ). V domácí literatuře jsou také náznaky nízké účinnosti a někdy dokonce zvýšení úzkosti při použití SSRI u pacientů s úzkostnou depresí (Kalinin V.V., Kostyukova E.G., 1994, Lopukhov I.G. et al., 1994, Mosolov S.N., a kol., 1994).

Vzhledem k dezinhibičnímu účinku by se tato léčiva neměla používat pro úzkost, úzkost, motorickou disinhibici, nespavost, sebevražedné myšlenky a tendence. Podle S. Pujynski (1996) jsou psychotické formy deprese relativní kontraindikací k použití SSRI. Naproti tomu Feighner J., Bouer W (1988) naopak upozorňuje na pozitivní účinek těchto léků i v psychotické verzi deprese..

Nejběžnější vedlejší účinky při užívání inhibitorů serotoninu jsou považovány za gastrointestinální poruchy: nevolnost a zvracení, zácpa a uvolněná stolice. U některých pacientů dochází k úbytku hmotnosti.

Tabulka Srovnávací charakteristiky SSRI podle závažnosti vedlejších účinků

Jak deprese funguje?

Deprese (od Lat. Deprimo - k potlačení) je duševní nemoc charakterizovaná „depresivní trojicí“, která zahrnuje následující poruchy:

1. V emoční sféře. Depresivní nálada a anhedonie - neschopnost užívat si přírodních věcí: jídlo, alkohol, komunikace, sex atd..

2. V kognitivní sféře. Negativní sebepojetí, negativní zkušenost světa, negativní vize budoucnosti - jedná se o tzv. Kognitivní triádu. Trojice uvnitř trojice + osoba není schopna adekvátně posoudit situaci, nemůže použít předchozí pozitivní zkušenosti při řešení problému.

3. V motorové sféře. Zpravidla lze pozorovat také retardaci motorů, ale zpětnou reakci - vzrušené vzrušení: pacient v klidném prostředí může neustále vyskočit, mávat rukama, neustále měnit polohu těla, nebo například vstávat a odcházet uprostřed konverzace.


Psychiatrie: národní průvodce. M.: GEOTAR-Media, 2009.1000 s.

Existují další příznaky: ztráta nebo zvýšená chuť k jídlu (hubnutí nebo přírůstek), poruchy spánku (ospalost nebo nespavost), pocit únavy, zvýšená únava atd..

Každý rok zemře na sebevraždu asi 800 000 lidí, což je druhá hlavní příčina úmrtí lidí ve věku 15–29 let.

Obr. 1 Deprese: Léčba a zvládání deprese u dospělých (aktualizované vydání). Leicester (UK): British Psychological Society, 2010.

Podívejme se na zjednodušenou klasifikaci depresivních poruch (obrázek 1), která není absolutní, ale zahrnuje základní příklady. Depresi lze rozdělit podle příčiny, která je způsobila (etiologie), a převahy určitých příznaků, jakož i jejich různých kombinací.

V prvním případě lze rozlišit tři kategorie:

1. Psychogenní (reaktivní) deprese je způsobena traumatickým faktorem. Tento faktor se objevuje v řeči pacienta. Zpravidla se takové deprese mohou vyřešit samy po uplynutí času, zastavení účinku faktoru - „čas se léčí“.

2. Endogenní - deprese, která je způsobena interními faktory, které nelze identifikovat.

3. Somatogenní - způsobené patogenezí (mechanismus vývoje onemocnění) různých nemocí. Je důležité nezaměňovat je s psychogenními. Například, pokud má osoba depresi z povědomí o přítomnosti nějaké choroby, jedná se o psychogenní (reaktivní) depresi. Somatogenní deprese jsou ty, které jsou způsobeny mechanismem jiného onemocnění. Například Parkinsonova choroba zabíjí nervové buňky, které produkují dopamin, což zase hraje důležitou roli v emoční reakci. Nedostatek dopaminu v oblastech mozku odpovědných za emoční reakci vede k depresi. Druhým příkladem je psoriáza, která může vést ke snížení produkce serotoninu (důležitého regulátoru nálady) v centrálním nervovém systému, a tak zvýšit riziko vzniku depresivních poruch..

Podle převládajícího příznaku deprese mohou existovat: úzkostné, melancholické, adynamické, anestetické (pociťující nedostatek emocí - „emoční anestézie“) - to jsou příklady „jednoduchých depresí“.

„Komplexní deprese“ kombinují symptomy deprese a dalších psychopatologií: deprese s bludy, halucinace, katatonické, maskované - symptomy jsou maskovány jako onemocnění vnitřních orgánů nebo jsou „somatizovány“ jiným způsobem - bolesti hlavy, bolesti břicha, srdce atd..

Složitost léčby depresivních poruch spočívá v nedostatku úplného zotavení v případě těžkých nebo komplikovaných forem depresivních poruch. Je však také možné seberealizace této nemoci, pokud není průběh závažný, nedochází ke komplikacím ve formě symptomů jiných psychopatologií atd..


Povaha průběhu depresivních poruch

Po úspěšném průběhu léčby drogami a psychoterapií začíná období remise, které je doprovázeno buď oslabením (částečnou remisi) nebo úplným vymizením příznaků (úplné remise) nemoci. V období aktivní léčby a částečné nebo úplné remise existuje riziko recidivy symptomů onemocnění - relaps.

Kromě toho existuje riziko opakujících se epizod deprese po úplném zotavení z první epizody. Opakované epizody lze charakterizovat řadou dalších příznaků a závažnějším průběhem. Nemoc se může stát chronickou. První epizoda depresivní poruchy je často psychogenní (reaktivní) a opakovaná (pokud je problém nerozpustný, traumatický faktor byl příliš silný nebo zdlouhavý) - endogenní.

Serotonin, norepinefrin a dopamin

Obrázek 2 shrnuje hlavní parametry monoaminové teorie deprese. Vzorce monoaminů jsou uvedeny pro vysvětlení názvu této skupiny látek - obsahují pouze jednu aminoskupinu (-NH2).

Role monoaminů ve vývoji depresivních symptomů

Obr. 2 Monoaminová teorie deprese

* Další skupina NH v serotoninu není aminoskupina, je součástí indolového heterocyklu.

Má se za to, že úloha monoaminů při tvorbě individuálních symptomů deprese je heterogenní. Takže za pocity viny a bezcennosti, sebevražedných nápadů a snížené chuti k jídlu může být nedostatek serotoninu odpovědný. Dopamin a norepinefrin jsou zodpovědné za apatii, výkonnou dysfunkci a únavu.

Nedostatek všech monoaminů v komplexu naznačuje depresivní náladu, psychomotorickou dysfunkci a poruchy spánku.


Obr. Saltiel P.F., Silvershein D.I. Velká depresivní porucha: mechanický předpis pro personalizovanou medicínu // Neuropsychiatr Dis Treat. 2015. 11. P. 875–88.

Obrázek 3 ukazuje části mozku, kde dysfunkce prezentovaných monoaminů vede k rozvoji depresivních symptomů..

Jak jsme řekli, všechna moderní klinicky účinná antidepresiva jsou vytvářena v rámci monoaminové teorie deprese..

Antidepresiva

Princip působení antidepresiv lze podmíněně rozdělit do dvou skupin:

1. Léky, které zvyšují koncentraci monoaminů (hlavně serotoninu a norepinefrinu) v mozku;

2. Prostředky, které nabývají funkce monoaminů (zejména serotoninu) stimulací specifických receptorů.

Podívejme se podrobněji na hlavní skupiny molekulárních mechanismů antidepresiv. Obrázek 5 ukazuje synaptický kontakt mezi dvěma nervovými buňkami: výše - nervový konec jednoho neuronu (synapse), níže - další nervová buňka, která přijímá signál.

Základní molekulární mechanismy antidepresiv v souvislosti s monoaminovou hypotézou deprese

Obr. 5. Léková terapie deprese a úzkostných poruch. Goodman a Gilman je farmakologický základ terapeutik. Dvanácté vydání. 2011. Stahl S.M. Základní psychofarmakologie antidepresiv. Část 1: Antidepresiva mají sedm různých mechanismů účinku // The Journal of Clinical Psychiatry. 1998. 59. Suppl 4. P. 5-14.

V nervových buňkách jsou syntetizovány neurotransmitery (serotonin a norepinefrin), pomocí kterých buňky navzájem přenášejí signál. Výchozím materiálem pro syntézu jsou esenciální aminokyseliny L-tryptofan a L-fenylalanin. Po syntéze jsou mediátoři baleni do speciálních granulí - vezikul, ve kterých se pohybují k nervovým zakončením (synapsím) a jsou zde uloženy..

Poté, co buňka obdrží určitý stimul, jsou mediátoři uvolňováni z nervových zakončení (synapse) do synaptické štěrbiny - mezery mezi dvěma nervovými buňkami. Na povrchu buňky „přijímající“ signál jsou speciální proteinové formace - receptory (v tomto případě serotoninové a adrenergní receptory), které se vážou na mediátora. Po navázání mediátor aktivuje (stimuluje) odpovídající receptor, což vede ke změně metabolických procesů v buňce a podle toho mění svoji funkci (zvyšuje nebo potlačuje).

Po úspěšném provedení své funkce je 80% mediátoru zachyceno zpět do nervové buňky, kde je část mediátoru zničena enzymem monoamin oxidáza typu A (MAO-A) a část je znovu zabalena do vezikul pro opětovné použití. Reuptakce mediátoru může významně snížit energetické náklady na syntézu mediátoru z aminokyselin.


Obr. 6 Nevýhody převažují a zdůvodňují hledání nových hypotéz a cílů.

Stručně o tom, jak antidepresiva fungují


1. Porušit zpětné vychytávání mediátoru v nervovém zakončení, čímž se zvýší jeho koncentrace v synaptické štěrbině a zvýší se jeho účinek na receptory. Je možné jak samostatné narušení zpětného vychytávání serotoninu (fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin) a norepinefrin (reboxetin, atomoxetin), a současně i narušení vychytávání obou mediátorů (amitriptylin)..

2. Zvyšte uvolňování neurotransmiterů z nervových zakončení (mirtazapin a v současnosti zakázaný tianeptin).

3. Potlačte aktivitu enzymu MAO-A, a tím chráňte mediátora před destrukcí (moclobemid).

4. Stimuluje serotoninové receptory podtypu 1 (vilazodon), jehož aktivace je spojena s úlevou depresivních symptomů („dobré“ receptory).

5. Blokovat serotoninové receptory typu 2 („špatné“ receptory), které jsou odpovědné za vývoj úzkostných a depresivních příznaků (trazodon).

Deprese a stres

V současné době je stres přiřazen roli jednoho z spouštěcích mechanismů afektivních poruch (poruchy emoční koule, afektivní), včetně depresivních. Předpokládá se, že nejde o jedinou a závažnou stresující událost, která je nebezpečná, ale o méně intenzivní a neustálé vystavení stresu, zejména každodenní nepředvídatelné stresové události. Nelze se adaptovat na takový stresový efekt a vede k chronické aktivaci obranných mechanismů a přizpůsobení s jejich následným vyčerpáním..

Jednou z nejdůležitějších složek fyziologické odpovědi těla na stres je osa hypothalamicko-hypofýza-nadledvin (obr. 7).


Obr. 7. Varghese F. P. & Brown E. S. Hypotalamicko-hypofyzární-adrenální osa při velké depresivní poruchě: Stručný primer pro lékaře primární péče // Doprovod primární péče k časopisu Journal of Clinical Psychiatry. 2001.3 (4). Str. 151-155.

Sekvenční stresová aktivace centrálních struktur (mandle - hypotalamus - hypofýza) vede k produkci hormonů kůry nadledvin - glukokortikoidů (kortizolu) - stresových hormonů. Tito jsou schopni působit na mozkové struktury (zodpovědné za emoční stresovou reakci (prefrontální kůra a hippocampus)) a narušit procesy neuroplasticity.

Poruchy neuroplasticity *

Neuroplasticita je schopnost mozku přizpůsobit se změnám prostřednictvím reorganizace, během normálního vývoje a za patologických podmínek.

Obr. 8 Fuchs E., Flügge G. Neuroplasticita pro dospělé: více než 40 let výzkumu // Neurální plasticita. 2014. ID článku 541870. Doi: 10.1155 / 2014/541870; Joyce Sh. Neuroplasticita a klinická praxe: Budování mozkové síly pro zdraví // Hranice v psychologii. 7 (2016): 1118. PMC. Web. 7. května 2017. Zilles K. Neuronální plasticita jako adaptivní vlastnost centrálního nervového systému // Analyse anatomie. 1992. sv. 174. Ne. 5. S. 383–391.

Nejdůležitějšími v souvislosti s depresivními poruchami jsou prefrontální kůra, amygdala a hippocampus..

Interakce mozkových struktur je normální

Obr. 9. Gorman J.M., Docherty J.P. Hypotezizovaná role pro dendritickou remodelaci v etiologii poruch nálady a úzkosti // Žurnál neuropsychiatrie a klinické neurovědy. 2010.22: 3. P. 256-264

Normálně, když existuje plnohodnotné spojení mezi neurony těchto struktur, prefrontální kůra zpracovává informace přijaté z hippocampu (paměť, emocionální zbarvení vzpomínek a událostí). Amygdala je struktura zodpovědná za pocit strachu. Nadměrná aktivita této struktury je obvykle potlačena prefrontální kůrou..

Je známo, že na pozadí depresivních poruch jsou narušeny procesy neuroplasticity, zejména počet kontaktů mezi nervovými buňkami klesá, rychlost změn přenosu impulsů a počet neuronů klesá. Kromě toho je na pozadí deprese zaznamenán pokles objemu hippocampu a prefrontální kůry. Tyto změny přispívají k narušení normálního funkčního spojení mezi prezentovanými strukturami..

Depresivní příznaky mohou být zřejmě zprostředkovány těmito změnami: nekontrolovatelná úzkost, ke které často dochází u pacientů s depresí, může být způsobena nedostatečnou inhibicí amygdaly prefrontální kůrou..

Interakce mozkových struktur v depresi (teorie)

Obr.11. Gorman J.M., Docherty J.P. Hypotezizovaná role pro dendritickou remodelaci v etiologii poruch nálady a úzkosti. Žurnál neuropsychiatrie a klinické neurovědy. 2010.22 (3). P. 256-64. N. V. Kudryashov Experimentální studium psychotropní aktivity derivátů pyrazolo [c] pyridinu GIZH-72 a pyrrolodiazepinu GMAL-24 v podmínkách nepředvídatelného chronického středně závažného stresu / disertace kandidáta biologických věd. 03.14.06. M., 2016,198 s.

Neschopnost adekvátně posoudit situaci a využít předchozí pozitivní zkušenosti je výsledkem narušení spojení mezi prefrontální kůrou a hippocampem. Snížený objem hippocampu může vysvětlit neobvykle nízkou náladu.

Mechanismy regulace neuroplasticity při stanovení depresivních poruch

Důležitým regulátorem procesů neuroplasticity je mozkový neurotrofický faktor (BDNF), jehož hladiny se snižují na pozadí stresu a deprese..

Stresové hormony, jako je kortizol, glukokortikosteroid produkovaný kůrou nadledvin, mohou také působit jako negativní regulátory neuroplasticity. Je dobře známo, že nejčastěji používaná antidepresiva (při chronickém použití) jsou schopna zvyšovat hladiny BDNF, což se zdá být součástí jejich terapeutického působení..

Vlastnosti mozkového neurotropního faktoru (BDNF *) a perspektiva jeho použití jako antidepresiva


Obr. Castrén E., Rantamäki T. Role BDNF a jeho receptorů v depresi a působení antidepresiv: Reaktivace vývojové plasticity // Vývojová neurobiologie. 2010,70 (5). 289–97.

* BDNF hraje důležitou roli v mnoha psychopatologiích, vč. a deprese. Použití samotného BDNF je nemožné z mnoha důvodů (které jsou uvedeny na obrázku).

Kromě antidepresiv existují další faktory, které přispívají ke zvýšení hladin BDNF v centrálním nervovém systému a shodují se s pozitivními stimuly neuroplasticity - učení, cvičení, nové zkušenosti, strava atd. Navíc tyto faktory mohou často doplnit lékovou terapii depresivních poruch..

Obrázek 14 představuje data o studii antidepresivních vlastností samotného BDNF u zvířecích modelů (potkanů). Protože samotný BDNF nemůže při periferním podání proniknout do mozku (skrze hematoencefalickou bariéru), byl v experimentech BDNF injikován přímo do mozku.

Studium antidepresivních vlastností mozkového neurotropního faktoru (BDNF) na zvířecích modelech

Obr. 14 Eisch A.J., Bolaños C.A., de Wit J. et al. Mozkový neurotrofický faktor ve ventrální dráze midbrain-nucleus accumbens: role v depresi // Biologická psychiatrie. 2003,54 (10). P. 994-1005; Shirayama Y., Chen A.C., Nakagawa S., Russell D. S., Duman R. S. Mozkový neurotrofický faktor vyvolává antidepresivní účinky v behaviorálních modelech deprese. Žurnál neurověd. 2002.22 (8). P. 3251–61.

1. Úvod do hippocampu. Hlavní myšlenkou bylo zaměřit se na BDNF v oblasti mozku zodpovědné za neurogenezi (zubní gyrus hippocampu je jedním z tzv. „Neurogenních výklenků“). Po podání bylo hodnoceno depresivní chování zvířat. (Vyhodnoťte dysforickou složku deprese. Zvířata (potkani nebo myši) se umístí do válce s vodou, ze které je nemožné se z něj dostat. Po chvíli jsou aktivní pokusy zvířete vystoupit z válce nahrazeny „stavem zoufalství“ (zvíře je ve vodě prakticky bez pohybu).

Snížení imobility (imobilizace) zvířete se považuje za korelaci antidepresivního účinku. BDNF projevoval antidepresivní účinek po injekci do dentálního gyru (neurogenní výklenek) a CA3 zóny hippocampu (neurony této zóny zajišťují interakci gyrus dentate s ostatními oblastmi hippocampu).

2. Když byl BDNF injikován do ventrální tegmentální oblasti (zóna zodpovědná za produkci dopaminu a trpící depresivními poruchami), byl zaznamenán opačný účinek - zvýšení depresivního chování.

Mimetika

Protože není možné použít samotný BDNF jako léčivo, na základě tohoto faktoru se vyvíjí léčivo. Zejména byly dobře studovány aktivní oblasti molekuly BDNF (jejíž prostorová struktura, jak název napovídá - smyčka. Obr. 15).

V současné době se aktivně studují mimetika (látky, které napodobují aktivitu) BDNF.

Vývoj léků nové generace založených na mozkovém neurotropním faktoru (BDNF)

Obr. Fletcher J.M., Morton C.J., Zwar R.A. et al. Návrh konformačně definovaného a proteolyticky stabilního kruhového mimetika neurotrofického faktoru pocházejícího z mozku // The Journal of Biological Chemistry. 2008,283 (48). P. 33375–83. Massa S. M., Yang T., Xie Y. et al. V mimetika BDNF s malou molekulou aktivují signalizaci TrkB a brání degeneraci neuronů u hlodavců // The Journal of Clinical Investigation. 2010.120 (5). 1774–85. Seredenin S.B., Voronina T.A., Gudasheva T.A. et al. Antidepresivní účinek původního mimetického BDNF mimetického dimerního dipeptidu GSB-106 // Acta Naturae. 2013.4 (19). Str. 116-120.

Antidepresivní vlastnosti peptidových mimetik 4 smyček mozkového neurotropního faktoru (BDNF) - sloučeniny GSB-106

Obr. 16. Seredenin S.B., Voronina T.A., Gudasheva T.A. et al. Antidepresivní účinek původního mimetického BDNF mimetického dimerního dipeptidu GSB-106 // Acta Naturae. 2013.4 (19). Str. 116-120.

GSB-106 je látka peptidové struktury, je napodobeninou 4 smyček BDNF (domácí vývoj). Látka má antidepresivní účinek na zvířecích modelech při různých způsobech podávání. V současné době se provádějí rozsáhlé studie farmakologických vlastností této sloučeniny s cílem vytvořit na ní založené antidepresivum nové generace..

Neurogeneze * a deprese

* Neurogeneze je vícestupňový proces tvorby nových nervových buněk ve zralém centrálním nervovém systému, což je adaptivní funkce nervového systému.

Fuchs E., Flügge G. Neuroplasticita pro dospělé: více než 40 let výzkumu // Neurální plasticita. 2014. ID článku 541870, doi: 10.1155 / 2014/541870

Na obrázku 17 zobrazujeme neurogenní zóny (výklenky) savců:

1) Zubní gyrus hippocampu

2) čichové žárovky

3) Subventrikulární zóna

To je věřil, že hlavní neurogenic výklenek u lidí je hippocampus (dentate gyrus).
Stres, který je považován za jeden z hlavních spouštěcích stimulů depresivních poruch, vede ke snížení hladiny BDNF a ke zvýšení kortizolu, což zase zvyšuje účinek glutamátu na centrální nervový systém..

Společně tyto změny potlačují hippocampální neurogenezi a vedou ke snížení objemu hippocampu. Pod vlivem glutamátu je také možné aktivovat apoptózu (programovaná smrt nervových buněk). Pokud je narušena neurogeneze, mozek nemůže plně kompenzovat ztráty a vyvíjí se depresivní příznaky.

Glutamát je jednou z hlavních excitačních aminokyselin v centrální nervové soustavě. Zdá se, že zhoršení neuroplasticity vlivem nadměrného působení glutamátu je spojeno s kompenzační reakcí. Neurony „odstraňují“ zbytečná spojení a umírají (apoptóza), aby ochránili centrální nervový systém před nadměrným buzením a následnými škodlivými důsledky tohoto procesu.

Je známou skutečností, že antidepresiva mohou stimulovat neurogenezi, ale mechanismy, na nichž je tento jev založen, nejsou dosud plně známy. Je známo, že všechny skupiny antidepresiv působí na monoaminový systém v mozku a vyrovnávají funkční nebo materiální nedostatky serotoninu a norepinefrinu. Kromě toho léky v této farmakologické skupině zvyšují hladiny mozkového neurotropního faktoru.

Antidepresiva mohou stimulovat neurogenezi

Stimulace neurogeneze je charakteristická pro antidepresiva, bez ohledu na jejich mechanismus působení, chemickou strukturu nebo třídu. Proto by se mělo hledat mechanismy regulace neurogeneze ve vlastnostech společných všem antidepresivům. Tyto společné vlastnosti jsou aktivita antidepresiv proti serotoninu a norepinefrinu..

Dnes se formuje myšlenka úlohy serotoninu v regulaci hippocampální neurogeneze..

Možné mechanismy neurogenní aktivity antidepresiv

Obr. 20. Alenina N., Klempin F. Role serotoninu v hippocampální neurogenezi dospělých. Behaviorální výzkum mozku. 2015.277, P. 49-57.

Za prvé, zubní gyrus hippocampu dostává regulaci serotoninu z velkých jader stehu (hromadění nervových buněk, které produkují serotonin; jsou umístěny v mozkovém kmeni), a to jak přímo, tak prostřednictvím interneuronů, které nesou na svém povrchu různé podtypy serotoninových receptorů..

Zadruhé, podtypy serotoninových receptorů 1A byly nalezeny na kmenových buňkách samotných, což ukazuje na potenciální schopnost serotoninu regulovat mozkové kmenové buňky.

Mechanismy neurogenní aktivity antidepresiv

Jak bylo ukázáno v experimentálních studiích (u zvířat a buněčných kultur), selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI, klasický lék této skupiny - fluoxetin) jsou schopné stimulovat fázi proliferace neurogeneze v hippocampu..

Navrhovaným mechanismem je zvýšení koncentrace serotoninu (5-HT - serotonin, neboli 5-hydroxytryptamin) v centrálním nervovém systému a následná (zvýšená) stimulace neurogeneze serotoninem.

Subtyp serotoninových receptorů 1A (receptory 5HT1A) může také sloužit jako potenciální cíle antidepresiv v procesu neurogeneze. Tyto předpoklady jsou v souladu s údaji o pozitivním (terapeutickém) účinku aktivace serotoninových 5-HT1A receptorů antidepresivy (například vilazodonem) na pozadí depresivních poruch..

Dalším argumentem, který umožňuje považovat stimulaci neurogeneze za hlavní mechanismus působení antidepresiv, je časová shoda mezi průměrnou dobou nástupu terapeutického účinku (2 až 7 týdnů) a úplným cyklem neurogeneze (3–7 týdnů).

Kromě těchto mechanismů bylo také prokázáno, že antidepresiva SSRI zvyšují hladiny BDNF, ale mechanismy tohoto účinku zůstávají neznámé..

Vliv fluoxetinu (Prozac) na neurogenezi nehumánních primátů

Obr. 22. Perera T.D., Dwork A.J., Keegan K.A., et al. Nutnost hipokampální neurogeneze pro terapeutické působení antidepresiv u dospělých primátů (nelidských) // PLoS ONE. 2011.6 (4): e17600. doi: 10,1371 / žurnál.pone.0017600.

Studie na primátech (nejvýznamnější zvířecí model) prokázaly schopnost fluoxetinu (obchodní název Prozac) stimulovat neurogenezi během stresu (v tomto případě byl použit model izolačního stresu). Obrázek 22 ukazuje, že fluoxetin významně zvýšil (statisticky významnou) rychlost proliferace (dělení) nervových kmenových buněk v hippocampu primátů..

Účinky fluoxetinu na neurogenezi u primátů

Obr. 23. Perera T.D., Dwork A.J., Keegan K.A., et al. Nutnost hipokampální neurogeneze pro terapeutické působení antidepresiv u dospělých primátů (nelidských) // PLoS ONE. 2011.6 (4): e17600. doi: 10,1371 / žurnál.pone.0017600.

Vystavení stresu vedlo ke snížení granulární vrstvy zubního gyru hippocampu, hlavní neurogenní zóny mozku primáta. Podávání fluoxetinu na pozadí stresové expozice této změně zabránilo a udržovalo normální objem této struktury (celkový objem).

Účinky fluoxetinu na neurogenezi u primátů

Korelace mezi anhedonií (depresivní chování) a neurogenezí

Perera T.D., Dwork A.J., Keegan K.A., a kol. Nutnost hipokampální neurogeneze pro terapeutické působení antidepresiv u dospělých primátů. PLoS ONE. 2011.6 (4): e17600. doi: 10,1371 / žurnál.pone.0017600.

Bylo zjištěno, že existuje korelace mezi stimulací neurogeneze fluoxetinem a prevencí rozvoje depresivního chování (anhedonia)..

Při studiu vlivu fluoxitinu na neurogenezi nehumánních primátů byla zjištěna významná korelace mezi poklesem neurogeneze (způsobeným stresem) a zvýšením depresivního chování u primátů (anhedonia, které bylo určeno kombinací poruch sociálního a stravovacího chování), jakož i korelací mezi stimulací neurogeneze fluoxetinem a absencí fluoxetinu podobné chování.

Norepinefrin je další důležitý monoamin, který je spolu se serotoninem schopen podílet se na regulaci hippocampální neurogeneze.

Možné mechanismy neurogenní aktivity antidepresiv

Obr. 25. Jhaveri D. J., Mackay E. W., Hamlin A. S., et al. Norepinefrin přímo aktivuje dospělé hipokampální prekurzory prostřednictvím 3 adrenergních receptorů // The Journal of Neuroscience. 2010.30 (7). Z. 2795-2806. doi: 10,1523 / JNEUROSCI.3780–09.2010.

Ve studiích na kulturách hipokampálních neuronů bylo prokázáno, že norepinefrin (na rozdíl od serotoninu) zvýšil počet kmenových buněk. Serotonin, jak bylo dříve prokázáno, neovlivnil množství, ale rychlost proliferace..

Kromě kvantitativních změn způsobil norepinefrin také kvalitativní změny - zvětšil velikost neurosfér, což je jasně vidět na obrázku elektronového mikroskopu (viz obr. 26)..

Možné mechanismy neurogenní aktivity antidepresiv

Obr. 26. Jhaveri D. J., Mackay E. W., Hamlin A. S., et al. Norepinefrin přímo aktivuje dospělé hipokampální prekurzory prostřednictvím 3 adrenergních receptorů // The Journal of Neuroscience. 2010.30 (7). Z. 2795-2806. doi: 10,1523 / JNEUROSCI.3780–09.2010.

Úloha gliových buněk při tvorbě depresivních poruch

Dříve jsme zkoumali změny v neuronech, ale ignorovali jsme roli gliových buněk při tvorbě depresivních poruch. Experimentální a klinické studie nicméně naznačují možnou roli patologie gliových buněk v patogenezi deprese..

Role glie při tvorbě depresivních poruch

Obr. 27. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogeneze a gliová patologie v depresi // Cíle léků na CNS a neurologické poruchy. 2007.6 (3). P. 219-233.

Vědci předložili schéma patogeneze depresivních poruch za účasti glie (obr. 27)..

Genetická predispozice může zahrnovat: dědičný faktor (přítomnost depresivní poruchy u jednoho z rodičů zvyšuje riziko tohoto onemocnění u dítěte); genový polymorfismus: BDNF, serotoninový transportér (který se podílí na zpětném vychytávání serotoninu do nervových a gliových buněk), receptory serotoninu, enzymy syntézy serotoninu (tryptofan hydroxyláza typu 2).

Genetická zranitelnost kombinovaná s okolními a stresovými faktory vytváří příznivé prostředí pro vznik depresivní poruchy.

Vědci zjistili, že role gliových buněk není u mladých a starších pacientů stejná (obr. 28). Gliové buňky mohou hrát důležitou roli v patogenezi časných stadií depresivních poruch, které mohou v pozdějším věku způsobit výrazné snížení počtu pyramidálních neuronů..

Role gliových buněk při tvorbě depresivních poruch není u mladých a starších pacientů stejná

Obr. 28. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogeneze a gliová patologie v depresi // Cíle CNS a neurologické poruchy. 2007.6 (3). Str. 219-233.

Ztráta funkce gliových buněk v mladém věku zvyšuje zejména riziko opakujících se epizod deprese ve stáří, ale převažuje spíše deficit pyramidálních neuronů než gliových buněk..


Obr. 29. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogeneze a gliová patologie v depresi // Cíle CNS a neurologické poruchy. 2007.6 (3). Str. 219-233.

Tato dynamika je v souladu s jednou z nejdůležitějších funkcí gliových buněk - absorpcí nadbytku glutamátu ze synaptické štěrbiny (kontakt mezi nervovými buňkami). Glutamát je jedním z hlavních excitačních neurotransmiterů centrálního nervového systému a jeho nadměrné působení může vést ke zhoršení neuroplasticity a excitotoxicity (neurotoxicita spojená s nadměrným buzením; zjevně se jedná o ochrannou reakci nervových buněk před nadměrným buzením - počet neuronů a jejich propojení se snižuje).

Gliové buňky obsahují transportní protein, který se podílí na přenosu glutamátu ze synaptické štěrbiny do gliových buněk, kde je glutamát metabolizován.


Obr. 30. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogeneze a gliová patologie v depresi // Cíle CNS a neurologické poruchy. 2007.6 (3). Str. 219-233.

Vystavení stresu v kombinaci s dalšími faktory vede k:

1. Snížení počtu gliových buněk ve strukturách limbického systému mozku;

2. Nadprodukce glutamátu.

Vzniká tak nadbytek tohoto excitačního neurotransmiteru, který je negativním modulátorem neuroplasticity (je to považováno za součást kompenzační reakce, která chrání nervový systém před nadměrným vylučováním)..

Funkce gliových buněk není omezena na absorpci glutamátu, jsou také zapojeny do produkce neurotrofinů, zejména BDNF (obr. 31)..

Dohromady, nedostatek neurotrofinů a nadbytek glutamátu vedou ke zhoršené neuroplasticitě a depresivním změnám (snížení objemu hippocampu a prefrontální kůry, narušení normálního funkčního spojení mezi strukturami limbického kruhu).

V kontextu této koncepce je také možné najít vysvětlení terapeutické účinnosti antidepresiv (obr. 32):

1. Antidepresiva jsou schopna „zmírnit“ účinek stresu normalizací aktivity osy hypothalamicko-hypofýza-nadledvin;

2. Zvýšit koncentraci BDNF v centrálním nervovém systému;

3. Stimulujte procesy neuroplasticity.

Obrázek 33 představuje zobecněný diagram depresivních poruch, který staví na konceptu stresem zprostředkované neurodegenerace. Je vidět, že antidepresiva zaujímají výklenek „stresových korektorů“. Se všemi výhodami a dostupným terapeutickým potenciálem nejsou antidepresiva vždy účinná při odstraňování depresivních symptomů..

Existují takzvané formy depresivních poruch, které jsou rezistentní na farmakoterapii. Pokoušejí se vysvětlit tento jev různými stresovými faktory a rozdílnou silou a dobou trvání stresové expozice a individuálními charakteristikami (mutace cílů antidepresiv). Z této situace je však pouze jeden obecný závěr - je nutné hledat zásadně nové cíle pro farmakoterapii depresivních poruch..

Nové trendy v antidepresivech

Slibným směrem se zdá být účinek na glutamátový systém, považujeme-li tento neurotransmiter za jeden z klíčových prvků patogeneze depresivních poruch. V rámci tohoto směru bylo dosaženo významného úspěchu - bylo vytvořeno zásadně nové antidepresivum, které je svým mechanismem blokátorem glutamátových NMDA receptorů a zabraňuje nadměrné aktivitě této aminokyseliny. Antidepresivum Rapasintel nyní úspěšně prošlo klinickými studiemi fáze I a II, kde prokázalo vysokou účinnost a je považováno za léčbu rezistentních forem depresivních poruch..

V rámci glutamatergické teorie depresivních poruch lze také zvážit roli hlavního inhibičního mediátora centrálního nervového systému - kyseliny gama-aminomáselné (GABA nebo GABA)..


Obr. 34. Möhler H. Systém GABA v úzkosti a depresi a jeho terapeutický potenciál // Neurofarmakologie. 2012. leden 62 (1). P. 42-53.

GABA je funkčním opakem glutamátu a je schopen omezit jeho excitační účinek, proto se hodnocení role GABA u depresivních poruch jeví jako zcela logické.

Bylo zjištěno, že na pozadí depresivních poruch existuje nedostatek kortikálních hladin GABA a jeho receptorů. Zejména pyramidální neurony produkující glutamát mohou být inhibovány interneurony, které produkují GABA. GABA provádí svůj inhibiční účinek aktivací receptoru GABA-A.


Obr. 35. Möhler H. Systém GABA v úzkosti a depresi a jeho terapeutický potenciál // Neurofarmakologie. 2012. leden 62 (1). P. 42-53.

Struktura receptoru GABA-A je znázorněna na obrázku 35. Receptor se skládá z 5 podjednotek (2a, 2p a y), každá podjednotka má podtyp, například je známo 6 variant a-podjednotek. Kombinace různých variant podjednotek určuje podtyp receptoru GABA-A.

Role GABA je potvrzena účinností pozitivního modulátoru receptoru GABA-A, eszopiklonu. Cílem tohoto léčiva jsou receptory GABA-A, které obsahují a2- a a3-podjednotky. Eszopiclon se někdy používá v kombinaci s antidepresivy a významně zmírňuje depresivní příznaky i po vysazení antidepresiva. Má se za to, že jeho terapeutický účinek je spojen s oslabením funkce glutamátu. Je zajímavé, že jiné pozitivní modulátory receptoru GABA-A (které vyžadují přítomnost dalších variant a podjednotek, například zolpidem) nemají podobnou aktivitu..

A tak v prezentovaném schématu (obr. 37) shrnujeme údaje o zhoršení procesů neuroplasticity a vývoji depresivních symptomů.

1) Potlačení procesů neuroplasticity není striktně specifické pro depresivní poruchy, ale je pozorováno u jiných psychopatologií (schizofrenie, bipolární afektivní porucha) a neurologických chorob (roztroušená skleróza, Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba)..

2) Ve zvířecích modelech inhibice proliferace kmenových buněk chemickými látkami neblokuje účinky antidepresiv (na rozdíl od rentgenových paprsků, kde je zaznamenán opačný účinek).

3) Zdroj neurogeneze může být omezený a nadměrná stimulace může vést k vyčerpání.

4) Dlouhodobé účinky dlouhodobé umělé stimulace neurogeneze nejsou známy. Existuje riziko rozvoje nádorového procesu?

5) Poškozená neuroplasticita není vyčerpávajícím pojmem depresivních poruch. Koncept nemůže plně vysvětlit přítomnost VŠECH symptomů nemoci (například somatizace depresivních symptomů, když jsou symptomy deprese maskovány nemocí vnitřních orgánů - bolest hlavy, bolest v srdci, v břiše atd.), Povaha průběhu (cyklicita) a rezistence některé formy deprese při lékové terapii (navzdory skutečnosti, že antidepresiva aktivují neurogenezi a zvyšují BDNF).

Poruchy neuroplasticity a depresivní poruchy - koncepční nedostatky

- Potlačení procesů neuroplasticity není specifické pro depresivní poruchy

- Ve zvířecích modelech inhibice proliferace kmenových buněk ne vždy blokuje účinky antidepresiv

- Zdroj neurogeneze může být omezený a nadměrná stimulace může vést k vyčerpání.

- Dlouhodobé účinky dlouhodobé „násilné“ stimulace neurogeneze nejsou známy. Existuje riziko rozvoje nádorového procesu?
- Poškozená neuroplasticita není vyčerpávajícím pojmem depresivních poruch.

Teorie o úloze neurotransmiterových aminokyselin glutamátu a GABA nejsou vyčerpávající. Zaprvé, předložené systémy (glutamatergické a GABAergické) nelze považovat za izolované od jiných faktorů, protože ve skutečnosti jsou prostředním článkem v patogenezi depresivních poruch nebo individuálních symptomů. Za druhé, změny v glutamatergickém a GABAergickém systému mozku jsou pozorovány nejen u depresivních, ale také u řady dalších poruch a stavů (schizofrenie, úzkostné poruchy, záchvaty paniky, epilepsie, citlivost na bolest, Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba)..

Pokud vezmeme v úvahu farmakologický zásah do glutamatergického systému, pak je to nepochybně slibné a dokonce inovativní, protože dříve všechna antidepresiva působila výhradně na monoaminový systém mozku. Taková široká funkce glutamátu v centrálním nervovém systému však může vést k rozvoji nežádoucích účinků a řadě kontraindikací. Ale je příliš brzy na předpovědi, blokátor glutamátového receptoru musí ještě podstoupit klinické zkoušky fáze III. Lék se nepovažuje za náhradu moderních antidepresiv, ale za prostředek další terapie (například za přetrvávající formy deprese)..

Léky, které jsou pozitivními modulátory receptorů GABA, nejsou v současné době považovány za nezávislé antidepresiva, jsou užitečné při odstraňování určitých symptomů depresivních poruch.

"Ideální" droga

Samotné studium mechanismů stresu se jeví jako slibný směr pro vývoj nových účinných a bezpečných antidepresiv, protože za hlavní spouštěcí stimul pro vznik depresivních poruch je považován stresový faktor (stresové události)..

Jak by měl slibný lék vypadat?

Hledání a vytvoření „dokonalého“ antidepresiva by mělo být založeno na dvou jednoduchých principech (podle Franca Borsiniho):

1. Droga by neměla měnit psychiku zdravého člověka

2. Droga by měla působit pouze v psychopatologických podmínkách


Obr. 39. Borsini F. Modely deprese při screeningu léčiv a předklinické studie: Budoucí směry // World Journal of Pharmacology. 2012.1 (1). Str. 21-29.

Přerušení mechanismu stresu v rané fázi by zabránilo všem změnám, které byly zváženy v kontextu našeho článku. Tato metoda korekce se teoreticky zdá být nejúčinnější nejen pro prevenci vzniku deprese, ale také pro spolehlivou ochranu před relapsy a opakovanými, závažnějšími epizodami..

Drogová terapie sama o sobě není jediným uvažovaným lékem pro uvažovanou psychopatologii. Neméně důležitá by měla být komunikace s pacienty a určení příčiny nemoci. V některých případech má účinnost psychoterapie také velký potenciál, protože pomáhá najít řešení problému a nebojuje s příznaky nemoci, zanechává problém nevyřešený a převádí depresi do subchronických a chronických forem.